Pemodelan Penyakit Alzheimer dengan Hidrolisis Ester

“Walaupun signifikan, efek Basis Set Incompleteness Error (BSIE) tidak dapat menganulir efek konformasi pada keadaan transisi hidrolisis ester.”

Kutipan tersebut adalah hasil utama riset kolaborasi antara Universitas Airlangga, Universitas Gadjah Mada, Institut Teknologi Bandung, Institut Pertanian Bogor, Institut Teknologi Sumatera, dan Universiti Kebangsaan Malaysia. Hasil tersebut telah dipublikasikan di Jurnal Sains Malaysiana, Jurnal Q2 (terindeks oleh Scopus), dengan faktor terdampak 1,006.

Pemodelan sederhana hidrolisis ester adalah salah satu topik unggulan riset di Research Center for Quantum Engineering Design, Universitas Airlangga. Salah satu contoh ester adalah asetilkolin. Pemahaman tentang hidrolisis asetilkolin berperan penting pada pengembangan obat penyakit Alzheimer. Karena kompleksitas struktur asetilkolin, tim riset menggunakan etil asetat sebagai model asetilkolin untuk mempelajari reaksi hidrolisis. Riset tentang hidrolisis ester sudah dimulai sejak tahun 2018 dan menghasilkan dua buah publikasi, yaitu di jurnal Heliyon (Q1/IF=3,776) dan Molecules (Q2/IF=4,927).

Temuan di Riset Sebelumnya

Asetilkolin dikenal sebagai molekul yang fleksibel, memiliki banyak konformer. Etil asetat, model sederhana asetilkolin, memiliki dua konformer. Tim riset menemukan bahwa perbedaan konformer pada reaktan hidrolisis etil asetat memengaruhi konfigurasi pada keadaan transisi (transition state, TS). Implikasinya, dua konformer etil asetat tersebut menempuh jalur reaksi hidrolisis yang berbeda. Secara kuantitatif, perbedaan jalur reaksi tersebut terlihat dari laju reaksi. Pada kasus hidrolisis etil asetat dan turunannya, efek konformasi dapat mengubah kelajuan reaksi sampai dengan 350 kali! (Lihat: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e02409)

Berdasarkan model hidrolisis etil asetat, tim riset mempelajari preferensi konformer asetilkolin pada jalur reaksi hidrolisis netral. Tim riset menemukan bahwa dari 64 model konformer asetilkolin yang dikonstruksi, ada tujuh konformer yang stabil. Tujuh konformer asetilkolin yang stabil tersebut dapat mengalami reaksi hidrolisis melalui empat jenis konfigurasi TS dan berujung pada produk dengan dua konformer yang berbeda. Berdasarkan perbandingan dengan hasil eksperimen, tim riset memprediksi dua dari sepuluh jalur reaksi yang mungkin. (Lihat: https://doi.org/10.3390/molecules25030670)

Basis Set Incompleteness Error (BSIE) pada Keadaan Transisi

Keadaan transisi umumnya sulit diamati secara eksperimen karena sistem yang terlibat reaksi berada di keadaan tersebut dalam waktu yang sangat singkat. Pemodelan TS secara komputasi adalah cara yang umum dilakukan. Salah satu tantangan untuk memodelkan TS secara komputasi adalah adanya eror intrinsik sebagai dampak pendekatan yang dilakukan. Salah satu contoh eror intrinsik adalah Basis Set Incompleteness Error (BSIE) yang muncul akibat pembatasan jumlah fungsi basis untuk merepresentasikan sistem (pembatasan harus dilakukan supaya kalkulasi numerik dapat dilakukan). BSIE memicu eror intrinsik lainnya, yaitu Basis Set Superposition Error (BSSE). BSSE berpengaruh secara signifikan pada sistem yang melibatkan interaksi non-kovalen antara dua buah molekul atau lebih. Interaksi non-kovalen tersebut umumnya muncul pada TS.

Efek Konformasi dan BSIE

Jika dipadu dengan temuan di riset sebelumnya, ada dua faktor yang mempengaruhi TS (dan konsekuensinya, laju reaksi), yaitu konformer dan BSIE-BSSE. Lantas, apakah efek konformasi memang ada atau hanya dampak dari eror intrinsik kalkulasi?

Tim riset memanfaatkan metode Complete Basis Set (CBS) untuk menguji kontribusi BSIE pada hasil pemodelan sederhana hidrolisis etil asetat dan turunannya dengan Density Functional Theory (DFT). Selisih energi aktivasi hasil prediksi DFT, (untuk dua konformer berbeda) adalah 2,64 kkal/mol. Sedangkan hasil prediksi CBS adalah 1,24 kkal/mol. Hasil tersebut menunjukkan bahwa kontribusi BSIE pada hasil kalkulasi DFT signifikan, yaitu sekitar 53%. Namun, dominasi BSIE tidak menganulir signifikansi efek konformasi pada kasus hidrolisis etil asetat dan turunannya. Artinya, periset tetap harus berhati-hati dengan efek konformasi, khususnya pada keadaan transisi.

Kontribusi dan Manfaat Riset

Model sederhana hidrolisis ester adalah modal untuk memahami reaksi-reaksi yang rumit di alam, khususnya pada kasus biologis dan medis. Secara bertahap, tim riset meningkatkan kompleksitas model komputasi, yaitu dengan cara melibatkan pelarut dan katalis reaksi. Model sederhana ini memberi panduan pada periset untuk mempelajari reaksi yang melibatkan molekul dengan banyak konformer.

Selain penyakit Alzheimer, hidrolisis juga berperan penting pada kasus penghantaran obat (drug delivery system). Misalnya, pada kasus hidrolisis gugus ester pada Remdesivir (obat untuk Covid-19) dan hidrolisis benzylpenicillin (antibiotik).

Penulis: Rizka N. Fadilla, S.Si., M.T.

Informasi detail dari studi ini dapat dilihat di laman:  http://doi.org/10.17576/jsm-2022-5107-13

Vera Khoirunisa, Febdian Rusydi, Roichatul Madinah, Hermawan Kresno Dipojono, Faozan Ahmad, Mudasir, Ira Puspitasari, dan Azizan Ahmad. DFT and CBS Study of Ethyl Acetate Conformers in the Neutral Hydrolysis. Sains Malaysiana 51:7 (2022). Doi: 10.17576/jsm-2022-5107-13


Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *